57. ČESKO - SLOVENSKÉ DNY DĚTSKÉ NEUROLOGIE

Abstract

Leukodystrofie jsou heterogenní skupina vzácných genetických onemocnění, které primárně postihují bílou hmotu centrálního nervového systému. Diagnostika těchto onemocnění může být obtížná a vyžaduje komplexní přístup kombinující zhodnocení klinického obrazu, MRI nálezu, metabolické testování a genetické testování. Přestože pro většinu leukodystrofií neexistuje specifická léčba, genová terapie se rychle vyvíjející jako potenciální léčebný přístup. Včasná a přesná diagnóza je klíčová pro vedení symptomatické léčby, zahájení kauzální léčby u některých leukodystrofií, kde terapie dostupná (MLD) nebo zařazení do probíhajících klinických studií.

Abstract

Úvod: překážku pro ovlivnění postižení CNS u DPM i neurologických onemocnění obecně představuje hematoencefalická bariéra (HEB). Zejména v průběhu posledních let však dochází k výraznému vědeckému pokroku, kdy se daří HEB léčivem překonat. Jedná se o metody přímé (např. intratékální, intraventrikulární i.cv. či intraparenchymatózní podání) nebo nepřímé (transplantace hematopoetických kmenových buněk, p.o. podání malých molekul procházejících přes HEB, i.v. podání receptormediovaných fúzních proteinů, i.v. či intravitreální i.vit. podání genové terapie). Ilustrujeme příklady DPM, ve kterých jsou takové preparáty ve fázi klinického zkoušení nebo již v klinické praxi. Výsledky: První nemocí, u které byla schválená agenturami EMA a FDA i.cv. enzymová substituční terapie preparátem cerliponase alfa, je pozdně-infantilní forma neuronální ceroidlipofuscinózy typ 2 (NCL2). Léčba zpomaluje přirozený průběh onemocnění (objektivizováno v kompozitním skóre hrubé motoriky a řeči) a presymptomaticky nasazena terapie tento průběh dokonce zásadně mění a příznakům předchází. Léčeny jsou t.č. čtyři děti. Mezi klinické příznaky mukopolysacharidózy typ II (MPS II) patří hrubé rysy obličeje organomegalie, kontraktury, kýly, záněty středouší, porucha sluchu, a variabilní kognitivní deficit. V roce 2023 se podařilo zařadit KPDPM mezi centra klinického hodnocení přípravku DNL310 (NCT04251026). Jedná se o fúzní protein rekombinantního enzymu a protilátky proti transferinovému receptoru aplikovaný i.v. Proniká nejenom přes HEB, ale umožňuje snadnější průnik i do dalších tkání. Do studie jsou zařazeny zatím tři děti. Mezi projevy Niemenn-Pickovy nemoci typ C (NP-C) patří neuropsychiatrická symptomatologie, kataplexie, porucha vertikálního pohledu a splenomegalie. V roce 2022 se podařilo KPDPM zařadit mezi centra klinického hodnocení N-acetyl-L-leucinu (Tanganil, NCT05163288). Tento aminokyselinový analog má neuroprotektivní účinky, snižující neuroinflamaci a pozitivně ovlivňuje proces autofagie. Do studie byli zařazeni 4 pacienti. V roce 2019 se v ČR podařilo popsat jeden z největších souborů pacientů s Tay-Sachsovou nemocí s pozdním nástupem (LOTS) (Jahnová et al. J Neurol). Většina pacientů se projevila kombinaci poruchy artikulace, proximální svalovou slabostí dolních končetin, tremorem, pády a méně často psychiatrickými příznaky již v druhé dekádě života. KPDPM se podařilo zařadit mezi centra klinického hodnocení se substrát-redukující terapii p.o. podávaným preparátem venglustat (NCT04221451). Do studie je zařazeno 10 pacientů. Dvěma nejčastějšími zástupci heterogenní skupiny onemocnění postihujících oční nerv jsou maternálně dědičná Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) a Dominantní optická atrofie (DOA) způsobená mutacemi v genu OPA1. Jedinou v ČR schválenou léčbou pro LHON je analog koenzymu Q10 – idebenone. Ve studii došlo k prokazatelnému zlepšení nejlepší korigované zrakové ostrosti, barvocitu a návratu zrakových funkcí, přičemž žádnému z pacientů se zrakové funkce nezhoršily do pásma praktické slepoty. Léčeno je v ČR >30 pacientů. Dva pacienti byli zařazeni i do studie s genovou terapií (NTC02652767) aplikovanou i.vit. Závěr: nejen v oblasti DPM se rozvíjí několik různých terapeutických přístupů a v klinických studiích je vidět zlepšení v dříve neléčitelných a terapií neovlivnitelných projevů onemocnění (CNS, sluch, pojivová tkáň). Zásadní je časná diagnostika, brzké nasazení terapie či participace v klinických studiích.

Abstract

Abstract is not available

Abstract

Navzdory významným pokrokům v pochopení etiopatogeneze epilepsie a rozšiřujícímu se spektru diagnostických a léčebných postupů zásadně neubývá pacientů, kteří nejsou při podávání současných protizáchvatových léků (ASM) plně kompenzováni; podíl těchto farmakorezistentních pacientů je již od adventu antiepileptik 2. generace v 70. letech minulého století (karbamazepin, valproát) stabilně udávaný okolo 30% všech případů. Navíc dnes není pochyb o tom, že kompenzace záchvatů je pouze jedním z cílů léčby epilepsie, kterou chápeme jako komplexní onemocnění zasahující mnoho různých aspektů života pacientů. Stejně významnými cíli léčby musí být absence či minimalizace nežádoucích účinků terapie, optimální kognitivní vývoj dětských pacientů, absence komorbidit, redukce stigmatu a v konečném důsledku co nejlepší kvalita života. Cestou k dosažení těchto vysokých cílů je přístup, který lze asi nejlépe definovat jako personalizovanou medicínu. Jejím základem je individualizovaná diagnostika představující bránu k novým léčebným možnostem. Jejím základem se v posledních letech stává komplexní molekulárně-genetická typizace jednotlivých pacientů, která se zaměřuje na průkaz kauzální genomické varianty a nověji i na objasnění role polygenní systémů (tzv. „genetického pozadí“), které ovlivňují fenotyp konkrétního pacienta. Je přitom stále více zřejmé, že se ztrácí hranice mezi „genetickými“ a „strukturálními“ epilepsiemi, jelikož se jednotlivé geny a jejich varianty podílí na vývoji struktury i funkce mozkové kůry. U pacientů s potenciálně chirurgicky léčitelnou formou epilepsie pak mají zásadní význam pokročilé elektrofyziologické a neurozobrazovací metody. Stěžejní roli v možnostech ovlivnění prognózy onemocnění konkrétního pacienta pak hraje čas: časná precizní diagnostika a rychle zahájená cílená léčba příznivě ovlivňuje všechny výše zmíněné terapeutické cíle. Znamená to i apel na časné odeslání dětí se vzácnými a komplexními epilepsiemi do specializovaných center, kde jsou pokročilé diagnostické a léčebné postupy dostupné. V přednášce představíme nejdůležitější metody a postupy využívané v Centru pro epilepsie Motol v diagnostice a léčbě dětských pacientů s komplexními epilepsiemi, konkrétně současné možnosti molekulárně-genetické diagnostiky časných vývojových a epileptických encefalopatií (DEE) a malformací kortikálního vývoje (MCD), pokročilé postupy lokalizace epileptogenní zóny u kandidátů epileptochirurgie, aktuální možnosti personalizované farmakoterapie na základě znalosti genetické příčiny onemocnění a posun v pohledu na dětskou resekční epileptochirurgii jako na možnost prevence rozvoje farmakorezistentní epilepsie s indikacemi i u farmakodependentních pacientů. Na závěr se krátce zamyslíme nad tím, jak prognózu farmakorezistentních pacientů v budoucnu změní genová terapie.

Abstract

Neuromuskulární nemoci v dětském věku jsou v posledních 8 letech extrémně se vyvíjející oblastí dětské neurologie, a to zejména příchodem četné inovativní léčby. Klasickým onemocněním dokreslujícím tento pokrok je onemocnění spinální svalová atrofie. V roce 2015 kauzálně neléčitelné onemocnění bylo nejčastější příčinou úmrtí v kojeneckém věku na geneticky podmíněné onemocnění. V průběhu let 2017, 2020 a 2021 byly na evropském trhu postupně registrovány 3 kauzální léčivé přípravky Spinraza, Zolgensma a Evysdi (LP). Přípravky se od sebe liší cestou podání i frekvencí podání. Výjimečné místo zaujímá LP Zolgensma, v medicíně první systémová genová léčba. Každý tento LP je vysoce účinný, přesto u již rozvinutého onemocnění nevede k úplné úpravě. Z tohoto důvodu byl spuštěn celorepublikový pilotní projekt novorozeneckého screningu pro SMA, díky kterému nyní máme již děti s genetickou vlohou pro SMA typ 1 které jsou klinicky zcela asymptomatické. Tento výjimečný příběh u SMA však není universálním vzorem pro všechny postupně přicházejících inovativní léčivé přípravky na poli nervosvalových nemocí. U svalové dystrofie typ Duchenne je situace v EU odlišná. Aktuálně probíhají jednání o ukončení registrace a tím i po 10 letech ukončení dostupnosti léčivého přípravku Translarna, genová léčba registrovaná prozatím v USA má výrazně jiný profil nežádoucích účinků, má i jinou krátkodobou ale zejména dlouhodobou efektivitu. Klinické studie genové léčby u kongenitální myopatie podmíněné kauzální variantou v genu myotubularin byly pro fatální nežádoucí účinky zastaveny. Závěrem, inovativní léky mají u každé diagnozy vysoce individuální profil jak nežádoucích účinků, tak i efektivity. Příklad pokroku léčby u SMA nelze brát jako obecný vzor pro nové přicházející léčivé přípravky, je třeba budoucí očekávání podkládat reálnými dostupnými daty.

Abstract

Dravetovej syndróm (DS) je zriedkavá forma epilepsie s nepriaznivou prognózou charakterizovaná nástupom febrilných aj afebrilných, prolongovaných epileptických záchvatov v prvom roku života u doposiaľ normálnych dojčiat s normálnym elektroencefalografickým nálezom a nálezom na magnetickej rezonancii mozgu. Ochorenie je v 70-80% prípadov asociované s patologickými variantmi v géne SCN1A (alfa-1 podjednotke napäťovo riadeného sodíkového kanála). Cieľom liečby je redukcia záchvatov, minimalizovanie nežiaducich účinkov protizáchvatovej liečby (ASM, z ang. anti-seizure medication) a zvládnutie komorbidít. Metodika: Deskriptívnou analýzou sme hodnotili súbor 10 pacientov s DS s geneticky potvrdeným patologickým variantom v géne SCN1A sledovaných na Klinike detskej neurológie LF UK a NÚDCH. Na našej klinike sú sledovaní ďalší 4 pacienti s patologickým variantom v SCN1A géne, ktorí však fenotypovo nezodpovedajú Dravetovej syndrómu. V našom súbore pacientov sme vyhodnotili vek a okolnosti nástupu ochorenia, charakter záchvatov od úvodu po súčasnosť, jednotlivé typy mutácií, efekt protizáchvatovej liečby a prítomnosť komorbidít. Výsledky: V súčasnosti je vo fakultných nemocniciach na území Slovenskej republiky dispenzarizovaných 27 detských pacientov s DS. Na našej klinike je sledovaných 10 pacientov, z toho 6 chlapcov a 4 dievčatá. Priemerný vek nástupu ochorenia bol 5 mesiacov. Všetci pacienti majú potvrdenú mutáciu v géne SCN1A. Najčastejším typom záchvatov boli hemiklonické záchvaty, ktoré sa vyskytovali u všetkých pacientov. Počet postupne podávaných ASM u jedného pacienta bol v rozmedzí od 4 až po 13, vrátane implantovaného stimulátora vágového nervu. Najčastejšími komorbiditami medzi pacientmi boli oneskorovanie psychomotorického vývoja (100%) a ataxia (70%). Záver: DS je závažná forma vývojovej a epileptickej encefalopatie. V manažmente pacientov s DS je v prvom rade dôležitá včasná diagnostika, ktorá nám umožňuje vybrať správne ASM a vyhnúť sa liekom exacerbujúcich záchvaty a zhoršujúcich komorbidity, ktoré výrazným spôsobom zhoršujú celkovú kvalitu života pacientov a ich rodín. V posledných rokoch sa vyvíjajú nové možnosti liečby, ktoré budú cieliť na vyvolávajúcu kanalopatiu, a tak nielen zlepšovať kompenzáciu záchvatov, ale aj redukovať závažnosť komorbidít a prechádzať SUDEP (z ang. sudden unexpected death in epilepsy).

Abstract

Velké pokroky v genetické vyšetřování pacientů s epilepsií v posledním desetiletí výrazně posunuly naše diagnostické možnosti. U řady geneticky podmíněných epilepsií můžeme nyní cíleně vybírat z dostupných protizáchvatových léků. Na našem pracovišti bylo v letech 2015 až 2023 diagnostikováno 18 pacientů s KCNQ2 podmíněnou epilepsií. Na několika kasuistikách (benigní neonatální křeče, různě závažné epileptické a vývojové encefalopatie) chceme demonstrovat cílenou volbu protizáchvatové léčby. U neonatálních epilepsií s dobrou i nepříznivou prognosou jsou na záchvaty efektivní blokátory sodíkových kanálů. U těžkých epilepsií na podkladě GoF (gain of function) mutace nejsou sodíkové blokátory vhodné a mohou záchvaty zhoršit. Příklady budeme demonstrovat na krátkých kasuistikách. Cílenou terapii geneticky podmíněných epilepsií nestačí volit jen podle konkrétního genu, ale je vhodné zohlednit i funkční efekt mutace. Nezodpovězenou otázkou zůstává optimální délka dlouhodobé terapie v případě vymizení záchvatů u geneticky podmíněných epilepsií.

Handout

Abstract

Úvod: Protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámové (anti-GAD) jsou cílené proti intracelulárnímu enzymu a se vyskytují v séru až u 2% zdravé populace a až u 80% lidí s čerstvě diagnostikovaným diabetem 1.typu (T1D) na autoimunitním podkladě. Současně jsou tyto protilátky spojovány s různými neurologickými klinickými fenotypy, jedním z nich je temporální epilepsie. Kauzální spojitost výskytu samotných anti-GAD protilátek s neurologickými příznaky není zcela jasná. Z výše uvedeného vyplývá, že interpretace laboratorních výsledků nemusí být jednoduchá. Metodika: Stručný přehled z literatury zaměřený na laboratorní techniky průkazu anti-GAD protilátek a na klinické fenotypy anti-GAD asociovaných neurologických onemocnění, jejich patogenezi a terapii. Doplněno konkrétní kazuistikou. Výsledky: Samotná pozitivita anti-GAD protilátek v séru není dostačující ke stanovení kauzální souvislosti s neurologickou symptomatologií. Podstatný je zejména průkaz jejich intrathékální syntézy. Imunoterapie anti-GAD asociovaných neurologických onemocnění je svízelná, obzvlášť pokud se jedná o pacienty s epilepsií. Naše pacientka byla referována v Centru pro epilepsie fakultní nemocnice v Motole pro farmakorezistentní fokální epileptické záchvaty k diagnostické a terapeutické rozvaze a k posouzení vhodnosti epileptochirurgického výkonu. Současně byla tato pacientka léčena pro T1D a měla známou přítomnost anti-GAD protilátek v séru. Epileptogenní začátek jsme u ní lokalizovali do temporální oblasti a nakonec jsme prokázali také intrathékální produkci anti-GAD protilátek. K epileptochirurgickému výkonu po složitém rozhodování zatím doporučena nebyla. Závěr: Sdělením bychom rádi upozornili na problematiku anti-GAD protilátek a v dětském věku vzácných neurologických onemocnění včetně možné epilepsie. Podpora: GAUK 216023

Abstract

Chápání konceptu paliativní péče pouze v rovině péče o pacienty v terminální fázi onemocnění je z dnešního pohledu zcela obsolentní. Principy paliativní péče, zejména u neurologicky nemocných pacientů, jsou aplikovány v kterémkoliv věku nebo fázi onemocnění a paliativní péče může trvat roky i desetiletí. Zahrnuje komplexní multidisciplinární přístup zaměřený na redukci projevů základního onemocnění, zachování nebo zlepšení kvality života (QoL) pacienta a jeho rodiny, a v některých případech také prodloužení života. Epileptologie byla v tomto kontextu oblastí ještě donedávna značně opomíjenou. Právě časné zahájení neuropaliativní péče u vybraných pacientů s ultrarefrakterními genetickými epilepsiemi je z hlediska vnímání QoL kruciální. Primárním cílem léčby těchto pacientů je tedy nejen dosažení co možná nejvyšší míry kontroly záchvatů, ale také léčba a prevence komorbidit, které jsou s nimi velmi četně asociovány a mohou být pro pacienta a jeho rodinu srovnatelně limitující, jako epileptické záchvaty. Nedílnou úlohou dispenzárního epileptologa je správná a včasná integrace principů obecné paliativní péče v rámci diagnosticko-terapeutického managementu u jednotlivých pacientů. V případě, že intenzita obtíží přesahuje možnosti řešení v rámci obecné paliativní péče, je nutná spolupráce s interdisciplinárním týmem odborníků poskytujících specializovanou paliativní péči.

Abstract

Syndrom Dravetové je závažná epileptická encefalopatie na podkladě autosomálně dominantně dědičné patogenní varianty v genu SCN1A, vedoucí k haploinsuficienci alfa podjednotky sodíkového kanálu typu NaV1.1. Tato podjednotka se fyziologicky nachází především na inhibičních interneuronech v CNS méně na periferních neuronech či kardiomyocytech. V rámci syndromu Dravetové dochází typicky mezi 6 až 12 měsícem života u dosud bezpříznakového kojence k rozvoji protrahovaných, febrilních (i afebrilních), fokálních (typicky hemiklonických) či generalizovaných tonicko-klonických epileptických záchvatů. Později se rozvíjí záchvaty myoklonické, atypické absence ev. záchvaty atonické. Paroxysmy mohou být provokovány fotostimulací a často přechází do konvulzivního či non-konvulzivního epileptického statu. U tohoto syndromu je taktéž až 15krát vyšší pravděpodobnost vzniku SUDEP než u ostatních epileptických syndromů v dětství. Mezi další závažné symptomy onemocnění patří psychomotorické opoždění, poruchy chování, spánkové problémy či poruchy stoje a chůze. Diagnostika je klinická a genetická, jelikož zobrazovací a elektrografické vyšetření je většinou normální nebo nespecifické. V léčbě tohoto syndromu se v první a druhé linii farmakoterapie uplatňují valproát, klobazam, stiripentol a fenfluramin. Dalšími možnostmi jsou např. kanabidiol, topiramát, ketogenní dieta či implantace vagového stimulátoru. Protizáchvatové léky založené na blokaci sodíkových kanálů (především fenytoin, karbamazepin, eslikarbazepin, lakosamid, lamotrigin) jsou obecně kontraindikovány, jelikož v četných klinických studiích bylo při jejich použití popsáno zhoršení frekvence a intenzity záchvatů či kognitivního postižení. Patofyziologickým mechanismem této reakce je snížení excitability inhibičních interneuronů CNS, která je již porušena v rámci nedostatečné exprese NaV1.1 u pacientů se syndromem Dravetové. Přesto však byly v literatuře popsány případy pacientů, u nichž došlo ke stanovení diagnózy syndromu Dravetové pozdě (adolescence, dospělost), tedy až v době, kdy již byl blokátor sodíkového kanálu dlouhodobě nasazen. Paradoxně, snaha o vysazení tohoto léku (popisovány jsou případy s lamotriginem, karbamazepinem či oxcarbazepinem) vedla k významnému zhoršení záchvatů. Důvod tohoto zhoršení je nejasný a vyžaduje další výzkum, avšak existuje několik teorií. U některých pacientů s Dravetové syndromem je v adolescenci a dospělosti popisován rozvoj meziotemporální sklerózy, u níž může být vysazení sodíkových blokátorů kontraproduktivní. Dalším důvodem může být komplexní účinek samotných sodíkových blokátorů, který je mezi zástupci rozdílný v afinitě k různým podjednotkám sodíkových kanálů (např. rychlejší vazba lamotriginu k NaV1.1 než k NaV1.3), v afinitě k aktuálnímu stavu vrátkování (např. karbamazepin stabilizující inaktivovanou podjednotku kanálu; lakosamid inhibující prodloužený sodíkový proud) či v afinitě k jiným strukturám či receptorům (např. lamotrigin působící i na serotoninové receptory). Název „sodíkové blokátory“ je tedy velmi obecný a jejich potenciál nezhoršovat nebo zlepšovat outcome u syndromu Dravetové může být odlišný. Roli taktéž může hrát i věk a nasazení a vysazení sodíkového blokátoru z medikace, jelikož mozek stále vyvíjí. Tato prezentace má za cíl představit dosavadní pozitivní zkušenosti s blokátory sodíkových kanálů u syndromu Dravetové, diskutovat možné příčiny tohoto efektu a ev. nevysazení těchto léků u pacientů se syndromem Dravetové.

Abstract

Abstract is not available

Abstract

Znalosti o syndromu Dravetové prošly od svého popisu do dnešních dnů pozoruhodným vývojem. Ačkoliv kausální genová terapie nadále není možná, možnosti farmakologické terapie se rozšířily. Již deset let je u nás dostupný stiripentol, novými léky jsou fenfluramin a kanabidiol. Neméně důležitou součástí komplexní péče je i terapie komorbidit – poruch chování, hyperaktivity, poruchy chůze. Cílem sdělení je aktualizace doporučení terapeutických postupů.

Handout

Abstract

SMA je dnes již kauzálně léčitelné onemocnění. Aktuálně jsou v ČR dostupné a mají úhradu tři kauzální léčivé přípravky s účinnými látkami nusinersen, risdiplam a onasemnogene abeparvovec. Poslední jmenovaný LP má úhradu pouze pro dětské pacienty do 3 let věku a váhy 13,5 kg. Ostatní dva přípravky mají úhradu pro všechny dětské věkové kategorie bez rozdílu věku i tíže nemoci. Aktuální podmínky úhrady kauzální léčby SMA ve srovnání s jinými evropskými zeměmi jsou v ČR relativně výjimečné, jsou zde umožněny switche mezi jednolitými kauzálními léky, není však možná léčba kombinovaná. Naše NM centrum má aktuálně v péči 74 SMA pacientů. Kauzální léčbu jsme zahajovali u 97 pacientů, rozdíl je dán zejména přechodem některých pacientů do dospělé péče (18) či do jiného centra (5). Prvním dostupným kauzálním lékem u SMA byl nusinersen, první pacient zahájil léčbu v prosinci 2017. Druhým dostupným kauzálním lékem byl onasemnogene abeparvovec, první pacient byl léčen v květnu 2020. Třetí kauzální lék risdiplam byl prvně podán v listopadu 2020. Do dnešní doby nelze jednotlivé LP odlišit efektivitou, dle dostupné literatury jsou všechny tři kauzální LP stejně efektivní. Rozdíl mezi jednotlivými LP je však ve formě podání, četnosti podání, profilu nežádoucích účinků a také dostupností dat z reálného života. Jelikož LP přicházely na trh postupně, byla zde již od počátku ze strany pacientů poptávka po switchi. Do dnešní doby v našem centru byl proveden switch z nusinersenu na genovou léčbu onasemnogene abeparvovec, dále switch z nusinersenu na risdiplam a switch z risdiplamu na genovou léčbu. Nyní nově máme již i případ zpětného switche z risdiplamu na nusinersen u dříve již léčeného pacienta nusinersenem. Mezi nejčastější důvody switchů v dětském věku patří obtížnost či diskomfort při intrathekálním podání. Nyní nově je důvodem návratu k původní léčbě LP Spinraza i subjektivní pocit pacientky o nižší efektivitě risdiplamu ve srovnání s nusinersenem. Jednoznačný průkaz efektivity jednotlivých LP u SMA je velmi obtížný, v dětském věku se hodnocení komplikuje i faktorem motorického vývoje, růstu, přírůstku na váze a i vývojem druhotných nevratných změn při základní diagnóze. Ideální biomarker efektu kauzální léčby SMA stále není dostupný. Závěrem, je velmi pozitivní fakt, že úhradové podmínky v ČR umožňují dostupnost kauzální léčby pro všechny typy SMA pacientů bez rozdílu věku a tíže nemoci a za druhé, že výběr LP je možné měnit dle individuální potřeby pacienta, a to i cestou zpětného návratu k původní medikaci.
ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU SPINRAZA Název přípravku: Spinraza 12 mg injekční roztok. Složení: Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje nusinersenum natricum, což odpovídá nusinersenum 12 mg. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Spinraza je indikován k léčbě spinální svalové atrofie vázané na dlouhé raménko 5. chromozomu. Dávkování a způsob podání: Léčbu přípravkem Spinraza má zahájit pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou spinální svalové atrofie. Doporučená dávka je 12 mg (5 ml) při jednom podání. Léčba přípravkem Spinraza má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy 4 nasycovacími dávkami ve dnech 0, 14, 28 a 63. Udržovací dávka má být potom podávána jednou za 4 měsíce. Přípravek Spinraza je určen k intratekálnímu podání pomocí lumbální punkce. Léčbu má podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi s prováděním lumbální punkce. Přípravek Spinraza se podává prostřednictvím intratekální bolusové injekce po dobu 1 až 3 minut za použití spinální anestetické jehly. Injekce se nesmí podat do míst na kůži, která vykazují známky infekce či zánětu. Doporučuje se, aby se před podáním přípravku Spinraza odebral takový objem cerebrospinálního moku, který odpovídá objemu přípravku Spinraza, který má být aplikován. Při podání přípravku Spinraza může být zapotřebí sedace. Při přípravě roztoku přípravku Spinraza k intratekálnímu podání se musí použít aseptický postup. Pokud dojde ke zpoždění nebo vynechání nasycovací nebo udržovací dávky, má být přípravek Spinraza podáván podle schématu uvedeném v tabulce 1 v části 4.2 SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Lumbální punkce: V souvislosti s provedením lumbální punkce existuje riziko výskytu nežádoucích účinků (např. bolest hlavy, bolest zad, zvracení). Možné obtíže mohou nastat u velmi mladých pacientů a u pacientů se skoliózou. Pro usnadnění provedení intratekálního podání přípravku Spinraza lze podle uvážení lékaře zvážit použití ultrazvuku nebo jiných zobrazovacích technik. Trombocytopenie a koagulační abnormality: Po subkutánním nebo intravenózním podání jiných antisense oligonukleotidů byly pozorovány koagulační abnormality a trombocytopenie včetně akutní těžké trombocytopenie. Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se před podáním přípravku Spinraza provést laboratorní vyšetření trombocytů a koagulace. Renální toxicita: Po subkutánním nebo intravenózním podání jiných antisense oligonukleotidů byla pozorována renální toxicita. Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se provést vyšetření bílkovin v moči. Při přetrvávající zvýšené hladině bílkovin v moči se mají zvážit další vyšetření. Hydrocefalus: V období po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených nusinersenem hlášeny případy komunikujícího hydrocefalu bez souvislosti s meningitidou nebo krvácením. Některým pacientům byla implantována ventrikuloperitoneální drenáž (shunt). Přínosy a rizika léčby nusinersenem u pacientů s ventrikuloperitoneální drenáží nejsou v současnosti známy a pokračování v léčbě po tomto zákroku je nutné pečlivě zvážit. Interakce s jinými léčivými přípravky: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. In vitro studie naznačily, že nusinersen není induktorem ani inhibitorem metabolismu zprostředkovaného CYP450. In vitro studie naznačují, že pravděpodobnost interakcí s nusinersenem kvůli kompetici o vazbu na plazmatické bílkoviny nebo kompetici s transportéry či kvůli inhibici transportérů je nízká. Fertilita, těhotenství a kojení: Podávání nusinersenu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Není známo, zda se nusinersen/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání nusinersenu. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních účincích na fertilitu u člověka. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Nusinersen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: bolest hlavy, bolest zad, zvracení. Není známo: meningitida, hypersenzitivita, aseptická meningitida. U pacientů léčených přípravkem Spinraza za použití lumbální punkce byly zaznamenány závažné infekce, např. meningitida. Taktéž byl hlášen výskyt komunikujícího hydrocefalu, aseptické meningitidy a hypersenzitivity (např. angioedém, kopřivka a vyrážka). Frekvence těchto účinků není známa. Předávkování: V případě předávkování je třeba poskytnout podpůrnou lékařskou péči, včetně konzultace se zdravotnickým pracovníkem a důkladného vyšetření klinického stavu pacienta. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: 5ml injekční lahvička. Jedna injekční lahvička v krabičce. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Netherlands B.V., 1171 LP Badhoevedorp, Nizozemsko. Reg. číslo: EU/1/17/1188/001. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění jako zvlášť účtovaný léčivý přípravek (ZULP). Datum revize textu: 08/2023. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4, tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz

Abstract

Friedreichova ataxie (FRDA) patří mezi nejčastější hereditární ataxie dětského věku. Je to autozomálně recesivní onemocnění, které patří do skupiny tzv. tripletových onemocnění. V Centru hereditárních ataxií dispenzarizujeme 44 pacientů s touto diagnózou. FRDA je onemocnění vysoce invalidizující a zkracující život. První příznaky se objevují kolem 10.-tého roku věku (2-40 let), typicky před 15. rokem. Při klasickém průběhu ztrácejí pacienti možnost chůze po přibližně 11letech od propuknutí onemocnění. Klinicky se projevuje symptomy neurologickými – typická je kombinace mozečkové symptomatologie a smíšené paraparézy dolních končetin. U některých pacientů může být prvním příznakem hypertrofická kardiomyopatie nebo skolióza. Patofyziologicky se jedná o mitochondropatii, která je způsobná deficitem bílkoviny Frataxinu. Nedostatek Frataxinu vede k poruše homeostázy železa a oxidativní fosforylace. Dosud se terapie opírala pouze o symptomatickou léčbu – např. léčba spasticity, léčba psychiatrických projevů či léčba diabetu. Nyní se objevila specifická terapie ovlivňující onemocnění na úrovni mitochondrií. Omaveloxolon, aktivátor nukleárního erytroidního faktoru 2 (Nrf2), hraje zásadní roli v regulaci buněčné antioxidační odpovědi a výsledky prvních studií deklarují např. 50 procentní snížení progrese onemocnění u FRDA pacientů oproti kontrolám. Požadavek na včasnou diagnostiku tak zásadně nabývá na významu.
ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU SKYCLARYS Název přípravku: Skyclarys 50 mg tvrdé tobolky. Složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg omaveloxolonu. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Skyclarys je indikován k léčbě Friedreichovy ataxie u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let. Dávkování a způsob podání: Léčbu omaveloxolonem má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v léčbě pacientů s Friedreichovou ataxií. Doporučená dávka je 150 mg omaveloxolonu (3 tvrdé tobolky, jedna o síle 50 mg) jednou denně. Pokud po užití přípravku dojde ke zvracení, nemá být lék nahrazen další dávkou. Pokud dojde k vynechání dávky, má být další dávka užita následující den jako obvykle. Nemá se užít dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka. Přípravek je určen k perorálnímu podání. Omaveloxolon se má užívat nalačno nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Tobolky přípravku Skyclarys se mají polykat celé. U pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky, je možné tobolky přípravku Skyclarys otevřít a celý obsah nasypat na 2 polévkové lžíce jablečného pyré. Pacienti musí celou směs léčivého přípravku a jídla okamžitě zkonzumovat nalačno nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Připravená směs se nesmí uchovávat k dalšímu použití. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa-Pugha) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa-Pugha) se má dávka snížit na 100 mg jednou denně, přičemž je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. Pokud se objeví nežádoucí účinky, má se zvážit snížení dávky na 50 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa-Pugha) se nemá přípravek používat. Bezpečnost a účinnost přípravku Skyclarys u dětí a dospívajících ve věku do 16 let nebyly dosud stanoveny. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Zvýšení hladin aminotransferáz: Léčba omaveloxolonem v klinických hodnoceních s pacienty s Friedreichovou ataxií byla spojena se zvýšením hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Hladiny ALT, AST a bilirubinu mají být před zahájením léčby omaveloxolonem monitorovány jednou měsíčně během prvních 3 měsíců léčby a poté pravidelně podle klinické indikace. Pokud se hladiny ALT nebo AST zvýší na > 5 × ULN, je třeba léčbu omaveloxolonem okamžitě přerušit a co nejdříve zopakovat vyšetření funkce jater. Pokud se laboratorní abnormality stabilizují nebo ustoupí, může být podávání omaveloxolonu znovu zahájeno. Pokud se hladiny ALT nebo AST zvýší na > 3 × ULN a hladina bilirubinu se zvýší na > 2 × ULN, je třeba léčbu omaveloxolonem okamžitě přerušit a co nejdříve zopakovat vyšetření funkce jater. Ve vyšetřeních se má pokračovat podle potřeby. Jakmile se laboratorní abnormality stabilizují nebo ustoupí, může být podávání přípravku Skyclarys znovu zahájeno s odpovídající frekvencí monitorování funkce jater. Lékové interakce: Omaveloxolon je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Souběžné používání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 může významně zvýšit systémovou expozici omaveloxolonu. Pokud se nelze vyhnout souběžnému používání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky omaveloxolonu a monitorování stavu pacienta. Souběžné používání omaveloxolonu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 může významně snížit expozici omaveloxolonu, což může snížit účinnost omaveloxolonu. Pacienty, kteří jsou léčeni omaveloxolonem, je třeba upozornit, aby se při užívání omaveloxolonu vyhnuli souběžnému používání induktorů CYP3A4. Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní léčiva. Abnormality hladin lipidů: Léčba omaveloxolonem byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) a snížením hladiny cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL). Před zahájením léčby omaveloxolonem mají být vyhodnoceny parametry lipidů a během léčby mají být tyto hodnoty pravidelně monitorovány. Abnormality hladin lipidů je třeba léčit podle standardních klinických doporučení. Zvýšení hladiny natriuretického peptidu typu B (BNP): Léčba omaveloxolonem byla spojena se zvýšením hladin BNP, ale bez současného zvýšení krevního tlaku nebo přidružených příhod přetížení organismu tekutinami nebo městnavého srdečního selhání. Kardiomyopatie a diabetes mellitus jsou u pacientů s Friedreichovou ataxií časté. Hladiny BNP mají být monitorovány před léčbou a pravidelně během léčby. Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky městnavého srdečního selhání souvisejícího s přetížením organismu tekutinami, jako jsou náhlý přírůstek tělesné hmotnosti (≥ 1,4 kg za 1 den nebo ≥ 2,3 kg za 1 týden), periferní otoky a dušnost. Pokud se objeví známky a příznaky přetížení organismu tekutinami, má být hladina BNP (nebo NT-proBNP) monitorována a má se postupovat podle standardních klinických doporučení. Léčba přípravkem Skyclarys má být během řešení přetížení organismu tekutinami přerušena. Pokud nelze přetížení organismu tekutinami náležitě řešit, má být léčba přípravkem Skyclarys ukončena. Podle klinického posouzení se důrazně doporučuje častější sledování pacientů, kteří byli nedávno hospitalizováni z důvodu přetížení organismu tekutinami v důsledku základního onemocnění jako kardiomyopatie, diabetické CKD IV. stupně nebo jiné etiologie. Snížení tělesné hmotnosti: Léčba přípravkem Skyclarys byla spojena s mírným poklesem tělesné hmotnosti. Je třeba pacientům doporučit, aby pravidelně sledovali svou tělesnou hmotnost. Pokud dojde k nevysvětlitelnému nebo klinicky významnému poklesu tělesné hmotnosti, pacient má být dále vyšetřen. Interakce s jinými léčivými přípravky: Omaveloxolon je substrátem CYP3A4. Souběžné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu, itrakonazolu, ketokonazolu, ciprofloxacinu, cyklosporinu, flukonazolu a fluvoxaminu) nebo induktorů CYP3A4 (např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, primidonu, rifampicinu, třezalky tečkované a efavirenu) ovlivní farmakokinetiku omaveloxolonu. Grapefruit a grapefruitová šťáva jsou inhibitory CYP3A4, proto je třeba pacienty upozornit, aby se jejich konzumaci při užívání přípravku Skyclarys vyhnuli. Fertilita, těhotenství a kojení: Přípravek Skyclarys se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nemá používat. Pacientky mají před zahájením léčby přípravkem Skyclarys, během léčby a po dobu 28 dnů po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Používání přípravku Skyclarys může snížit účinnost hormonální antikoncepce. Je třeba doporučit pacientkám, aby se vyhnuly souběžnému používání s kombinovanou hormonální antikoncepcí (např. ve formě tablet, náplastí, vaginálních kroužků). Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, mají být poučeny, aby během souběžného používání a po dobu 28 dnů po ukončení užívání přípravku Skyclarys používaly alternativní metodu antikoncepce (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo další nehormonální antikoncepční prostředky (např. kondomy). Údaje o přítomnosti omaveloxolonu v lidském mateřském mléce nejsou k dispozici. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Přípravek Skyclarys se v období kojení nemá podávat. Údaje o účincích přípravku Skyclarys na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Omaveloxolon má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po užití omaveloxolonu se může objevit únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: chřipka, snížená chuť k jídlu, bolest hlavy, orofaryngeální bolest, nauzea, průjem, zvracení, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, bolest zad, svalové spazmy, únava, snížení tělesné hmotnosti. Časté: infekce močových cest, hypertriacylglycerolemie, zvýšená hladina lipoproteinů o velmi nízké hustotě, bolest horní části břicha, bolest břicha, zvýšená hladina GGT, dysmenorea, zvýšená hladina BNP. Předávkování: Pro přípravek Skyclarys neexistuje žádné specifické antidotum. Stav pacientů, u nichž dojde k předávkování, je nutno pečlivě sledovat a poskytnout jim odpovídající podpůrnou léčbu. Podmínky uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 50 mg: Balení obsahující 90 (1 lahvička) tvrdých tobolek. Lahvička z HDPE s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěná indukční fólií. Držitel rozhodnutí o registraci: Reata Ireland Limited, Block A, George’s Quay Plaza, George’s Quay, Dublin 2, D02 E440, Irsko. Reg. číslo: EU/1/23/1786/001. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum revize textu: 02/2024. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4, tel.: 255 706 200, www.biogen.com.cz

Abstract

Lennox-Gastautův syndrom (LGS) je jednou z nejzávažnějších epileptických encefalopatií s počátkem v dětství. Je charakterizován výskytem různých typů epileptických záchvatů (tonických, atonických, atypických absencí), EEG nálezem, psychomotorickým opožděním a behaviorálními poruchami. Optimální léčba LGS zůstává neznámá. Tato práce shrnuje současné terapeutické možnosti farmakologické, dietní a chirurgické. Žádná studie neprokazuje výrazně vyšší účinnost některého léku. Jako protizáchvatové léky (ASM) 1. volby jsou uváděny valproát, lamotrigin a topiramát. V přídatné terapii se jeví prospěšnými zejména rufinamid, clobazam a kanabidiol. Z nově indikovaných je od roku 2023 zaváděn do klinické praxe fenfluramin Dokud nedojde k zásadním objevům, je nezbytné pokračovat v terapii individuálním posouzením každého pacienta se zvážením možného léčebného efektu a nežádoucích účinků.

Abstract

Úvod: Hypokalemická periodická paralýza je autosomálně dominantně dědičné onemocnění ze skupiny kanalopatií. Incidence je zhruba 1:100 000 obyvatel. Podkladem je patologická varianta v genech pro kalciové (CACNA1S) nebo sodíkové (SCN4A) iontové kanály kosterních svalů. Klinicky se projevuje atakami náhle vzniklé svalové paralýzy provázené hypokalémií, které mohou být vyvolány mimo jiné extrémní fyzickou zátěží, klidem po cvičení, stravou bohatou na karbohydráty či sodík, stresem, nedostatkem spánku, steroidy, beta agonisty či alkalózou. Akutní terapií je hrazení kalia. Chronicky je doporučována terapie diuretiky, první volbou je acetazolamid, v další linii jsou kalium šetřící diuretika. Metodika: Shrnutí literatury a prezentace kazuistiky nyní 15letého chlapce s tímto onemocněním. Výsledky: V rodinné anamnéze u otce nejspíše 3x ataka hypokalemické periodické paralýzy, geneticky nevyšetřen. Chlapec z nerizikové gravidity, PMV v normě, do 12 let zdráv. Od 12 let opakované ataky hypokalemické paralýzy, s nutností hospitalizace, během 2,5 let celkem 8x. Dále v mezidobí menší ataky, řešené orální suplementací KCl, cca 1x za 1 až dva týdny. Geneticky potvrzena patologická varianta v genu CACNA1S c.1583G>A, p. (Arg528His). Mezi atakami má chlapec zcela normální neurologický nález, bez svalové slabosti. Aktuální výška 182 cm, hmotnost 80 kg. V terapii jsme jako prevenci atak zkoušeli postupně orální suplementaci KCl k 1500 mg denně, odpovídající 0,25 mEq/kg/den. Pro nedostatečnou kompenzaci a bolesti v epigastriu jsme nahrazovali acetazolamidem. Bohužel ani na dávce 3x250 mg (9,38 mg/kg/den) se nedařilo vysadit souběžně užívané KCl a zvýšila se frekvence malých atak na 2x týdně. Proto po 1 měsíci byla zahájena záměna acetazolamidu za kalium šetřící diuretikum eplerenon s titrací dávky postupně k 25 mg/den (0,31 mg/kg/den). Přes úvodní obtíže s hypotenzí, nyní toleruje terapii dobře, KCl i acetazolamid vysazeny. Během prvních 2 měsíců užívání eplerenonu jsme zaznamenali dobrou klinickou odezvu s poklesem frekvence malých atak na 1x za 2 týdny. Nicméně následně pacient prodělal v krátkém sledu opět dvě větší ataky s nutností hospitalizace. V současné době je navýšen eplerenon na 50 mg denně (0,62 mg/kg/den) a navýšena záchranná medikace při atace z 1500 mg KCl na 3000 mg (0,5 mEq/kg/dávku) p.o. Vyčkáváme klinické odezvy. Chlapec se k terapii staví spíše negativisticky, dle maminky občas zpočátku terapii vynechával, je potřeba zvýšený dozor ze strany matky. Dále udává nyní častější poruchy režimu, několikrát si při prvních příznacích nevzal akutní terapii. Některé ataky však zůstávají bez jasného vyvolávajícího momentu. Závěr a diskuse: U pacienta pozorujeme vysokou frekvenci atak vyžadujících hospitalizaci. V porovnání s údaji, které máme o jeho otci, má chlapec výrazně horší fenotyp. Dle literatury existuje výrazná interindividuální variabilita ve frekvenci i síle atak. Časté ataky mohou vést k trvalé svalové slabosti. Na druhou stranu, dle některých údajů může frekvence stavů s věkem klesat. I proto je důležitá úvaha o dalším terapeutickém postupu u pacienta. Otázkou zůstává, do jaké míry je v tomto případě významný vliv jeho compliance s léčbou i režimovým opatřením a přijetí diagnózy. Stran farmakologického řešení je první volbou acetazolamid, který má dle některých studií efekt i na zlepšení svalové slabosti, je-li přítomna mezi atakami. U našeho pacienta není zatím svalová slabost vyjádřena, a po nasazení acetazolamidu za současného snižování suplementace kalia došlo nesporně k zvýšení frekvence malých atak. Nicméně, k diskusi zůstává, zda byl acetazolamid zkoušen po dostatečně dlouhou dobu (1 měsíc), aby se ukázal efekt, a zda by pacient nemohl profitovat případně z kombinace diuretik, při správném vytitrování dávky.

Handout

Abstract

Úvod: Spinální svalová atrofie (SMA) je geneticky podmíněné, autosomálně recesivně děděné, progresivní neurodegenerativní onemocnění vedoucí k nevratné ztrátě motoneuronů předních rohů míšních. Od roku 2017 je toto onemocnění kauzálně léčitelné, aktuálně máme k dispozici v ČR tři možnosti kauzální terapie, jednorázovou genovou terapii onasemnogene abeparvovec či celoživotní terapii nusinersen či risdiplam. Zahájením kauzální terapie jsme schopni zastavit progresi onemocnění, avšak nejsme schopni navrátit již ztracené motoneurony. Efekt terapie tedy závisí do velké míry na včasnosti jejího podání. Bez včasně zahájené kauzální terapie může toto onemocnění vést k těžkému motorickému handicapu. Naopak v případě zahájení léčby v presymptomatickém stádiu je u jedince šance i na zcela normální motorický vývoj. Z tohoto důvodu byl od 1.1.2022 do 31.12.2023 v ČR spuštěn pilotní projekt novorozeneckého screeningu pro SMA. Metodika: V rámci pilotního projektu novorozeneckého screeningu pro SMA byla metodou real time PCR ze suché krevní kapky detekována homozygotní delece exonu 7 SMN1 genu. Tato varianta je přítomná u přibližně 94 % pacientů s SMA. V případě pozitivního záchytu byl výsledek včasně konfirmován pomocí metody MLPA se současným stanovením počtu kopií SMN2 genu. S výsledkem vyšetření proběhla konzultace v příslušném nervosvalovém centru s předáním informace o možnostech kauzální léčby, která je po domluvě bez zbytečných odkladů zahájena a volena dle případných kontraindikací jednotlivých preparátů. Podmínkou zařazení do pilotního projektu byl podpis informovaného souhlasu. Pacienti byli před podáním kauzální terapie celkově přešetřeni v rámci screeningu možných přidružených komorbidit. Před podáním kauzální terapie byli vyšetřeni specifickými pohybovými škálami (CHOP Intend). Výsledky: Celkem jsme během dvou let pilotního projektu v ČR zachytili 20 pacientů, 15 bylo referováno do Nervosvalového centra FN Motol, pět do Nervosvalového centra FN Brno. Z celkového počtu 22 pacientů mělo šest pacientů dvě kopie SMN2 genu, šest pacientů tři kopie SMN2 genu, pět pacientů čtyři kopie SMN2 genu a tři pacienti pět kopií SMN2 genu. U všech pacientů s dvěma kopiemi SMN2 genu v našem centru došlo k určité manifestaci klinických obtíží SMA již v novorozeneckém věku. Všichni tito pacienti i při včasném zahájení kauzální terapie byli léčeni až v symptomatické fázi onemocnění. Ostatní pacienti byli v době diagnózy a zahájení kauzální terapie asymptomatičtí. Všichni pacienti s dvěma či třemi kopiemi SMN2 genu byli finálně odléčeni genovou terapií. U čtyř pacientů byla přechodně využita jiná možnost kauzální terapie, tzv. překlenovací terapie, u tří pacientů z důvodu dočasné kontraindikace k podání genové terapie (přenesené maternální protilátky proti vektoru genové terapie – AAV9, akutní infekce, nejasná elevace kardiálních markerů), u jednoho pacienta z důvodu rizika z prodlení podání kauzální terapie. Všichni pacienti se čtyřmi kopiemi SMN2 genu jsou v Nervosvalovém centru FN Motol léčeni risdiplamem, v Nervosvalovém centru FN Brno nusinersenem. S pacienty s pěti kopiemi SMN2 genu jsme se dosud nesetkávali, tito pacienti jsou prozatím pravidelně dispenzarizováni bez kauzální terapie. Navíc byli zachyceni v tomto období dva pacienti s velice těžkým fenotypem SMA, kteří byli geneticky diagnostikováni vzhledem k tíži obtíží v perinatálním období ještě před pozitivním výsledkem z novorozeneckého screeningu. Oba tito pacienti měli dvě kopie SMN2 genu. U obou pacientů byla vzhledem k tíži fenotypu po domluvě s rodiči volena paliativní terapie. Dále byl díky genetickému vyšetřování predispozice pro SMA v rodině u pacientky se čtyřmi kopiemi SMN2 zachycené z novorozeneckého screeningu zachycen rodinný příslušník, o rok starší bratr, rovněž v presymptomatickém stadiu. Závěr: SMA je nyní již sedm let léčitelné onemocnění. Prognóza pacientů a další motorický vývoj závisí na včasnosti zahájení kauzální terapie. V případě zahájení terapie v asymptomatickém stadiu mají pacienti šanci i na zcela normální vývoj. Pacienti zachycení z novorozeneckého screeningu však nejsou vždy asymptomatičtí. Prognóza a možnosti terapie se odvíjí zejména dle počtu kopií SMN2 genu. V případě nosičství dvou kopií SMN2 genu je u pacientů riziko rozvoje onemocnění již v novorozeneckém věku před zahájením terapie. U těchto pacientů je vhodné zvážit využití „překlenovací terapie“ risdiplamem do doby plánovaného podáním genové terapie vzhledem k riziku z prodlení léčby při časové náročnosti uschopnění pacienta k podání a objednání této terapie. Nově se setkáváme i s pacienty s pěti kopiemi SMN2 genu, u těchto pacientů je prognóza prozatím nejistá, vzhledem k malému riziku rozvoje klinických známek SMA je potřeba tyto pacienty pravidelně dispenzarizovat a v případě rozvoje obtíží okamžitému zahájení terapie. Vzhledem k prokázanému přínosu pilotního projektu novorozeneckého screeningu bylo vyšetření pro SMA od 1.1.2024 zařazeno do standartního novorozeneckého screeningu.

Abstract

Duchennova a Beckerova svalová dystrofie (DMD/BMD) je nejčastějším svalovým onemocněním dětského věku. Je způsobená mutací v dystrofinovém genu, který kóduje tvorbu proteinu dystrofinu. Dystrofinový gen patří k největším genům lidského genomu, je lokalizován na chromozomu X, lokus Xp21.2. DMD/BMD je tedy X vázané, recesivně dědičné onemocnění, které se klinicky manifestuje především u chlapců. Dívky jsou obvykle asymptomatickými přenašečkami s minimálními potížemi. Až 30 % žen přenašeček popisuje různé projevy od svalové únavy, svalové křeče, ojediněle až známky pletencové svalové slabosti. Zpracovali sme kazuistiky 2 pacientek, přenašeček Duchennovy svalové dystrofie, které celý život pečovali o syna se svalovou dystrofií a vlastní symptomy pomalu progredujícího myopatického syndromu přehlížely. Byly považovány za zdravé asymptomatické přenašečky se všemi sociálními důvody, které z toho následně vyplývaly.

Abstract

Úvod: Neuromyotonie neboli Isaacsův syndrom je raritním získaným či dědičným onemocněním vyskytujícím se u obou pohlaví s převahou výskytu v dospělosti. Nemoc se projevuje svalovou ztuhlostí, křečemi, opožděnou relaxací svalů s patologickou kontinuální aktivitou svalových vláken. Může být přítomna hypertrofie svalů, autonomní poruchy. Svalová slabost není dominujícím příznakem. Patofyziologicky se jedná o dysfunkci pomalých napěťově řízených kaliových kanálů (VGKC) v distálních zakončeních nervových vláken. Etiologie je autoimunní, paraneoplastická nebo hereditární. Asi 40% pacientů má protilátky proti VGKC. Hlavní metodou diagnostiky je EMG s nálezem bohaté klidové patologické spontánní aktivity (myokymie, fascikulace). Vzhledem k možnosti paraneoplastické etiologie je nutné vyloučení malignity. Projevy hyperexcitability nervových vláken ovlivníme antikonvulzivy (karbamazepin, fenytoin). U autoimunních forem léčíme kortikoidy a imunosupresivy, u těžších forem plazmaferézami nebo IVIG. Prognóza je variabilní, jsou popsány i spontánní remise. Kazuistika: 12-ti letý premorbidně zdravý chlapec byl indikován k EMG vyšetření pro dvouletou anamnézu ztuhlosti a křečí svalů s poruchou dekontrakce svalů, bilaterální peroneální parézou, hypertrofií lýtek a hyperhidrózou. V rodinné anamnéze je bez hereditárních nervosvalových nemocí, otec prodělal Miller-Fisherův syndrom s těžkým průběhem. EMG ukázala oboustrannou axonální lézi nervi peronei, jehlová EMG kontinuální spontánní svalovou aktivitu s myokymiemi. Klinický stav a EMG odpovídaly neuromytonii s oboustrannou peroneální parézou. Chlapec byl kompletně vyšetřen s pátráním po malignitě, hereditě a autoimunitě s negativními nálezy. Protilátky proti VGKC byly negativní. Kúra IVIG neměla významnější efekt. Na terapii prednisonem, azathioprinem a karbamazepinem došlo k výraznému zlepšení klinického stavu. Závěr: Klinický a elektromyografický nález u našeho pacienta svědčí pro neuromyotonii a oboustrannou lézi nervi peronei. Přes negativní nález protilátek proti VGKC považujeme za nejpravděpodobnější autoimunní etiologii při efektu imunosupresivní terapie a karbamazepinu s nutností dalšího pečlivého sledování stavu.

Handout

Abstract

Úvod SMALED1 – Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 1, podmíněná mutací DYNC1H1 genu na 14q chromosomu je vzácné nervosvalové onemocnění. Jak název naznačuje, způsobuje poměrně selektivní pletencovou slabost dolních končetin s ušetřením ostatního svalstva. Řadí se mezi spinální svalové atrofie, kdy podkladem onemocnění je postižení periferního motoneuronu. Na rozdíl od známější 5q SMA, (SMA I, II a III pro kterou dnes máme léčbu) se jedná o onemocnění AD dědičné a má minimální progresi v čase. Mutace DYNC1H1 genu mají široké fenotypické spektrum kdy na jednom pólu je čistě nervosvalové postižení a na druhém neurovývojová porucha s psychomotorickou retardací, epilepsií, psychiatrickými projevy, ADHD, někdy i VVV mozku typu polymikrogyrie či pachygyrie. Obsah presentace: V rozmezí r. 2021 až 2032 jsme pletencovou slabost s mutací DYNC1H1 genu diagnostikovali u 3 pacientů, z toho 2 měli i výraznou poruchu pozornosti s hyperaktivitou. Presentuji klinické údaje, výsledky pomocných vyšetření a videodokumentaci pacientů. Závěr: SMALED1 může být častější než je uváděno. Typické je selektivní postižení pletenců dolních končetin s minimální progresí, onemocnění má i typický EMG a MRI nález. Nápadná hyperaktivita může být vodítkem k diagnóze.

Abstract

Spinálna muskulárna atrofia je progresívne neurodegeneratívne ochorenie, pri ktorom dochádza ku postupnému a definitívnemu zániku spinálnych motoneurónov. Novorodenecký skríning spinálnej muskulárnej atrofie umožní detegovať pacientov s minimálnymi, respektíve so žiadnymi klinickými príznakmi a najefektívnejšie využiť potenciál existujúcich liečebných možností. Existujúca metodika rtPCR zachytí pacientov s homozygotnou deléciou exónu 7 v SMN1 géne. V Slovenskej republike na rozdiel od Českej republiky nebola pilotná štúdia skríningu SMA hradená formou štátneho príspevku, ale vykonávajúce pracovisko ju hradí na vlastné náklady (sponzori, združenie pacientov, verejná zbierka; príspevok MZ SR predstavoval 30% z celkovej sumy nákladov). Pilotná štúdia skríningu SMA prebiehala v Skríningovom centre novorodencov v DFN Banská Bystrica v dvoch obdobiach: • 12.10.2022 – 14.04.2023 ( vyšetrených bolo 24 816 novorodencov), boli 2 pozitívne záchyty v skríningu, obaja mali potvrdené následným genetickým došetrením diagnózy SMA • 28.06.2023 – 01.08.2023 (4 840 novorodencov) – zachytený 1 pozitívny záchyt aj s následne potvrdenou diagnózou SMA Od 01.01.2024 sú vyšetrovaní všetci novorodenci v rámci štátom garantovaného novorodeneckého skríningu. 5% pacientov so SMA má bodové mutácie, ktoré NS nezachytí. Preto napriek prebiehajúcemu skríningu SMA musíme stále počítať s možnosťou výskytu pacientov s natívnym priebehom ochorenia: staršie deti, ktoré unikli NS, alebo takí pacienti, ktorých skríningová metodika nie je schopná zachytiť.

Abstract

Nervosvalová onemocnění patří se svou incidencí menší než 1:5000 mezi vzácná onemocnění. Jedná se o rozsáhlou a různorodou skupinu onemocnění. Jejich klinické projevy se podobají, dominující bývá svalová slabost. Etiologie a patogeneze je však odlišná. Díky novým diagnostickým metodám a zejména pokroku v oblasti molekulární genetiky narůstají znalosti o těchto onemocnění a tím se otvírají i nové možnosti jejich léčby. Právě proto je nutné pacienty s podezřením na nervosvalové onemocnění odeslat do specializovaného nervosvalového centra. Přednáška je zaměřena na příznaky a situace, které by měly vést k podezření na nervosvalové onemocnění a bude doplněna několika kazuistikami.

Abstract

ÚVOD Dystonii charakterizují mimovolní trvalé nebo intermitentní svalové kontrakce které způsobují abnormální, často repetitivní pohyby, postury, nebo obojí. Dystonie může být isolovaná nebo se může kombinovat s dalšími extrapyramidovými projevy (myoklonus, choreoatetóza, rigidita...) či s dalšími neurologickými příznaky (mentální retardace, spasticita..) Dystonie může být idiopatická, geneticky podmíněná (např. monogenní “DYT” dystonie, dystonie v rámci metabolické vady) i získaná (např. dystonicko-dyskinetická forma DMO, autoimunní encefalitida) Dystonický status je život ohrožující akutní komplikací dystonie, kdy progrese intenzity a frekvence dystonických kontrakcí vyžaduje akutní hospitalizaci. Jde o kontinuum příznaků: Pre-status: pacient není schopen klidně ležet, je významně omezen spánek, nejsou známky orgánového selhání. Status: pacient nemůže spát, objevuje se hypertermie, rhabdomyolýza, myoglobinurie, iontový rozvrat, renální selhání. Refrakterní status: přetrvává i přes farmakoterapii, je přítomna 2 a více život ohrožujících komplikací: kromě již zmíněných také např. kardiovaskulární a respirační. Úmrtnost na dystonický status je cca 8 %. PREVENCE DYSTONICKÉHO STATU Časné rozpoznání zhoršování dystonie a rychlá intervence může zabránit progresi do dystonického statu. Ideální je, pokud má pacient dopředu připravený individuální léčebný plán. MANAGEMENT DYSTONICKÉHO STATU Pátráme po provokačním faktoru, který je přítomen až u 2/3 případů: infekce, bolest (sinusitis, otitis, zubní karies, fraktura, reflux, zácpa), operace, změna medikace, selhání DBS či baclofenové pumpy. Podpůrná léčba: monitoring životních funkcí, a laboratorních parametrů, snaha o maximální komfort pacienta, chladící pokrývky, péče o spánkový režim, hydratace, tlumení bolesti, péče o výživu, ventilaci, dle potřeby antibiotika. Medikamentózní léčba: a) tlumící léčba: benzodiazepiny, chloralhydrát, klonidin, depolarizující myorelaxancia, celková anestezie např. propofol, b) specifická léčba dystonie: anticholinergika, tetrabenazin, levodopa, gabapentin, baclofen, lokálně botulotoxin Neurochirurgická léčba: Akutní DBS, Baclofenová pumpa, palidotomie Diagnostika pokud není známá příčina: MRI, genetika (status je častý u mutací DYT 1, GNAO1, PKAN) event. LP, metabolické vady.. ZÁVĚREM Dystonický status je vzácnou komplikací dystonie. Jedná se o akutní, život ohrožující stav. Správné rozpoznání a neodkladná léčba, pátrání po odstranitelných provokačních faktorech a v neposlední řadě časná indikace neurochirurgické léčby zlepšují prognózu pacienta.

Abstract

Autoři prezentují zkušenosti s diagnostikou a léčbou funkčních neurologických poruch v rámci multidisciplinárního týmu Fakultní nemocnice Brno. Prezentace se zaměřuje na faktory, které mají vliv na lepší prognózu těchto dětí a zdůrazňuje, že se jedná o velmi komplikované pacienty, kteří profitují z časné diagnózy a důkladné informovanosti o onemocnění. Léčba musí být vedena velmi intenzivně za spoluúčasti celého týmu odborníků.

Abstract

Extrapyramidové onemocnění u dětí představují novou oblast dětské neurologie, která se dynamicky rozvíjí díky moderním diagnostickým a léčebným postupům. Zatímco u dospělých jsou hlavním problémem hypokinetické poruchy, jako je Parkinsonova choroba, u dětí se častěji objevují hyperkinetické poruchy, jako jsou tiky, třes, chorea a dystonie. Existuje mnoho genetických a degenerativních onemocnění, které v dětství vedou k sekundárním extrapyramidovým poruchám. Léčbu extrapyramidových onemocnění lze rozdělit na léčbu etiologickou, které cílem je zvrácení buněčných či biochemických procesů, které vedou k jejich vzniku; a na léčbu symptomatickou, která cílí na fyziologické mechanismy, díky kterým se onemocnění projeví charakteristickými symptomy. V současné době je zjištění etiologické příčiny, a tedy cílené léčení těchto nemocí v dětském věku minimálně využívané. V pediatrické populaci se často jako symptomatická terapie používá v off-label indikaci levodopa, některé druhy antiepileptík a antiparkinsoník. Z nefarmakologické terapie je to implantace hluboké mozkové stimulace nebo aplikace botulotoxínu při fokálních příznacích. Součástí sdělení bude prezentace pacientů s extrapyramidovým onemocnění, kteří byli léčeni ve Fakultní dětské nemocnici v Brně.

Abstract

V posledních letech jsme zaznamenali zvýšený počet streptokokových nákaz, včetně recidivujících tonzilitid. Současně byl ve srovnání s předchozími lety patrný nárůst dětských pacientů s neurologickými post-streptokokovými sterilními komplikacemi. V přednášce bude představen soubor pacientů se syndromem PANDAS (Pediatric acute-onset neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection) a Sydenhamovou choreou, ošetřených na Klinice dětské neurologie FN Motol v letech 2023-2024. Budou diskutovány příznaky, diagnostická kritéria, vyšetřovací a terapeutické postupy u uvedených onemocnění.

Abstract

AADC (Aromatic L-amino acid decarboxylase) deficit je velmi vzácné neurotransmiterové metabolické onemocnění, způsobené mutací v genu DDC, vedoucí k poruše tvorby dopaminu, serotoninu, adrenalinu a noradrenalinu. Onemocnění se typicky projevuje v prvním roce života neprospíváním, opožděním psychomotorického vývoje, hypotonií, okulogyrními krizemi a autonomní dysfunkcí. Diagnóza je stanovena na základě enzymologického vyšetření ze séra, vyšetření neurotransmiterů v likvoru a molekulárně-genetického vyšetření. Je dostupný i screeningový test metabolitů ze suché kapky krve. V dnešní době existuje inovativní genová léčba – přípravek eladokagen exuparvovek (Upstaza), jež se aplikuje neurochirurgicky do putamen s cílem obnovit produkci dopaminu. Na jaře 2023 byl na našem pracovišti diagnostikován 1,5letý pacient s tímto syndromem. Vzhledem k věku byl vhodným kandidátem podání genové terapie. Jelikož pacientovi nebyla pojišťovnou schválena úhrada, rodiče pacienta vyhlásili celorepublikovou sbírku, kterou byli schopni vybrat potřebnou částku. Aktuálně není v ČR akreditované centrum k podání LP Upstaza, proto byla dohodnuta léčba v zahraničí. V lednu 2024 byl tomuto pacientovi aplikován lék Upstaza v centru v Universitní nemocnici v Montpellier ve Francii týmem pod vedením dětského neurologa prof. Roubertie a neurochirurga prof. Roujeau. Výkon proběhl bez komplikací. Pacient i po výkonu zůstává v naší péči. Pro úplné zhodnocení efektu léčby je příliš brzy, přesto již nyní, 2 měsíce po podání, je patrný jasný benefit léčby. U pacienta zcela vymizely okulogyrní krize, zmírnily se stavy dystonií a vegetativní projevy, například profuzní pocení či opakovaný vomitus. Zlepšil se i svalový tonus, pacient je nově v poloze na břiše schopen udržet hlavu v ose těla a nově aktivně zapojuje horní končetiny. Veškerá symptomatická léčba byla zcela vysazena. Během příspěvku budou prezentována i videa pacienta. Závěrem, AADC deficit je sice vzácné, ale dnes již léčitelné onemocnění, je proto třeba na něj diferenciálně diagnosticky myslet. Laboratorně situaci ulehčuje dostupnost jednoduchého screeningového testu suché kapky krve.

Abstract

Úvod: Motorické stereotypie jsou opakované, neúčelné, rytmické mimovolní pohyby, které se objevují především u kojenců a batolat, ale mohou přetrvávat i u starších dětí a vést k diferenciálně diagnostickým rozpakům. Metodika: Pomocí videokazuistik dokumentujeme různou klinickou manifestaci a uvádíme přehled problematiky, komorbidních onemocnění a diferenciální diagnostiku. Závěr: Motorické stereotypie mohou být chronickým pohybovým projevem spojeným s řadou neurovývojových a psychiatrických komorbidit. Podpořeno projektem Národní ústav pro neurologický výzkum (Program EXCELES, ID: LX22NPO5107) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU; výzkumným programem Karlovy univerzity: Cooperatio Neuroscience; projektem Všeobecné fakultní nemocnice v Praze MZ ČR-RVO-VFN64165.

Abstract

Úvod: Ochorenie bazálnych ganglií responzívne na biotín - tiamín (BTRBGD) je dedičná autozomálne recesívna porucha, ktorá je výsledkom neschopnosti tiamínu prejsť bunkovú membránu (porucha thiaminového transportéra THTR2). Ak je suplementácia vitamínmi tiamínom a biotínom včas, môže výrazne ovplyvniť priebeh ochorenia. BTRBGD sa môže prejaviť ako infantilná forma, klasická detská forma, alebo dospelá Wernicke-like encefalopatia. Infantilná forma je často najťažšia a má horšiu prognózu s vysokou mortalitou napriek suplementácii vitamínmi. Materiál a metóda: zhodnotili sme klinické, laboratórne a neurozobrazovacie nálezy 2 geneticky overených prípadov ochorenia bazálnych ganglií responzívnych na biotín. Obaja pacienti mali realizované MR mozgu, laboratórne, a genetické vyšetrenia. Výsledky: V klinickom obraze dominovali prejavy encefalopatie, v jednom prípade s akútnym priebehom v druhom s fluktuáciou znakov pričom v úvode bol epileptický záchvat. V laboratórnych parametroch boli znaky energetickej dysbalancie. MR mozgu ukázalo výrazné bilaterálne lézie v oblasti bazálnych ganglí: nucleus caudatus, putamen a globus pallidus s edémom, v druhom prípade sa objavila najprv lézia vľavo a až neskôr došlo k obojstrannému postihnutiu n. caudaus. Genetické nálezy potvrdili u oboch mutáciu v géne SLC19A3. Stav pacientov sa pri podávaní vysokých dávok biotínu a tiamínu úplne upravil. Záver: Choroba bazálnych ganglií responzívna na biotín a tiamín je liečiteľné ochorenie. Podozrenie by malo byť u detských pacientov s nevysvetliteľnou encefalopatiou, ktorých MR ukazuje bilaterálne a symetrické lézie hlavne nucleus caudatus a putamen, s alebo bez postihnutia mezencefala, talamu a kortikálno-subkortikálnych oblastí, keďže terapeutické podávanie vysokých dávok biotínu a tiamínu je život zachraňujúca liečba.

Abstract

Charakteristické klinické projevy při Anti-N-methyl-D aspartát receptorové (NMDAR) encefalitidě zahrnují epileptické záchvaty, psychotické projevy, mimovolní motorické projevy a autonomní dysfunkce. U dospělých typicky abnormální pohyby nastupují až po projevech psychiatrických nebo prodromálních (katar horních cest dýchacích, gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy, zvýšená teplota). U dětí však mohou být ranou prezentací anti-NMDAR encefalitidy. Symptomatické projevy můžou přejít až do dystonického statu, který sám o sobě může být život ohrožující. V nedávné době naším oddělením prošli dva pacienti s komplikovanou NMDAR encefalitidou, u obou dominovaly obtížně zvladatelné dyskineze, dystonie a epileptické záchvaty. Cílem této prezentace je ukázat spektrum neepileptických motorických projevů vyskytující se při NMDAR encefalitidě a poskytnout návod k jejich symptomatické léčbě.